AI成功突破人类生物学！算法预测终于媲美实验解析

2021-08-23 16:15:39来源：极客公园

多年之后，当人们总结这些年的 AI 浪潮，最具应用价值突破的会是什么?

不会是 2016 年 AlphaGo 下棋超过人类最强棋手李世石，而会是 AlphaFold2 准确预测了「蛋白质折叠」。

2020 年 12 月的「蛋白质结构预测比赛(CASP)」上，DeepMind 的 AlphaFold2 算法预测取得第一名，达到了实验解析的精度。DeepMind 的 CEO 德米斯・哈萨比斯(Demis Hassabis) 说：「这是迄今为止 AI 在推动科学上作出的最大贡献，我觉得这一点不夸张。」AI 在下棋上超过人类，没有解决任何应用问题，AlphaFold2 能够准确预测「蛋白质折叠」，则是把生物学的进程向前推动了一步。

「没有折叠」的蛋白质，是一条氨基酸链，当它折叠成三维结构，才拥有了功能。弄清楚蛋白质怎样折叠，是生物学研究了 50 多年的难题。CASP 的比赛规则是，告诉你蛋白质氨基酸的序列，你来预测它会折叠成什么结构。

只有通过结构理解功能，很多难题才有可能进一步被解答。像阿尔兹海默症、老年帕金森等疾病都是由于蛋白质错误折叠导致的。通过解析癌细胞的蛋白质，研究治疗靶点，也是更好治疗癌症的希望所在。

在赛后的会议上，面对 AlphaFold2 的得分，一位年近 70 的比赛组织者感叹，「不敢相信，我竟然活了这么久看到了这个结果。」

不久前，DeepMind 团队在 Nature 上发布论文阐释了算法原理，并将源代码和预测的蛋白质数据库公开。

算法开源后，人们看见这项突破背后的奥秘：它没有太多新思想，而是将已有的思想用算法落地。这不是单点创新，而是工程式的综合性创新。

集前人思想之精华，团队作战，多点创新。把科学家一直在做的事情，完成得前所未有得漂亮，这就是 AlphaFold2 了不起的地方。

临门一脚：算法预测终于媲美实验解析

计算生物学界一直试图用算法来解决「蛋白质折叠」的预测问题。

蛋白质通常是一串 300 个以上氨基酸次第相连的链条。氨基酸之间通过肽键连接，因此，折叠未发生时，这是一条多肽链。神奇之处，也正是预测「蛋白质折叠」的难处，氨基酸链天生懂得自己存在的「姿势」—— 该折叠成怎样的三维结构。这个三维结构，决定了蛋白质功能。

科学家很早就知道，多肽链会趋向选择能量最低的结构，并且能在天文数量级的可能性中快速选择。拥有 300 个氨基酸的蛋白质，理论上可以拥有 10 的 300 次方种可能构象。而折叠自己，形成三维精准构象，只需要几微米。

人类怎样在无数可能性中锁定一种?如果通过枚举计算，即使以最快的速度依次搜索，需要的时间也会超过宇宙年龄。

科学家当然不是无能为力。随着实验方法解析出的蛋白质结构越来越多，科学家建立起已知的蛋白质结构库，能够通过同源序列对比、已知蛋白质的拓扑结构模板来进行对比建模计算。

在实际研究中，经常是算法和实验双管齐下。比如先用算法预测出一个大致不那么准的结构，有个轮廓，再用冷冻电镜这样的仪器进行准确的结构解析。

冷冻电镜是目前最先进的解析蛋白质结构工具。在新冠疫情期间，西湖大学就用它解析出新冠病毒的受体 ACE2 膜蛋白。弄清病毒受体结构，也为接下来疫苗研发打下了基础。

一串氨基酸链上的每个珠子不是独立的，它们之间会互相作用，「珠子」和「珠子」之间的互相影响和微环境，决定了氨基酸链如何折叠。因此，氨基酸次序、氨基酸残基之间的距离和残基间的互相作用，都是进行计算的基础信息。

AphaFold2 和之前的算法一样，也是利用这些信息计算来预测。

它的成功还告诉我们：当计算机技术、工程技术、大数据、神经网络等方式应用到生物学领域，将带来前所未有的成果。这正是「合成生物学」正在做的事。

合成生物学至今仅有二十年历史，目前甚至没有完全划定研究对象的范围。但在研究方法上，合成生物学有共识，就是将工程性技术和传统生物技术结合。

比如，解析蛋白质结构一直是结构生物学家的研究课题，DeepMind 方法中的工程学思维就是充分挖掘数据，结合不同的分析模块，流程上反复优化以取得最优解。

令人惊叹的工程创新

人们常常说 AI 的特长在于暴力计算，但 AlphaFold2 是暴力计算和人类聪明才智的结晶。

发表在 Nature 的论文有 19 位并列的第一作者，其中有分子动力学、人工智能、量子化学、自然语言处理、医疗影像等各种专业的科学家。更令人意外的是，甚至还有一位拥有十年以上管理经验的资深项目经理。但是转念一想，这样一个汇集多领域知识的复杂项目，有一位项目经理，也是情理之中。

从公布的算法而言，AlphaFold2 模型的独特性在于两点：引入双注意力机制、实现端到端模型。前者是更加有效提取和加工数据，后者是取消了作为过渡的编码/解码过程，就减少了信息的损耗。这两个想法本身并非 DeepMind 原创。

注意力机制源于自然语言处理(NLP)模型，其中的关键结构是特征提取器 Transformer，作用是让模型有选择地注意关键信息。在 2020 年 2 月份，Facebook 最早将 Transformer 引入蛋白质序列对比，让神经网络更好地对蛋白质序列建模。

在 AlphaFold2 中则使用了两个 Transformer，因此称为双注意力机制。

这两个 Transformer 负责提取不同的数据，一个在已知的蛋白质库里进行同源序列对比，也就是用已知的蛋白质结构做参考;另一个关注氨基酸残基对，也就是微观上，两个氨基酸之间会发生怎样的相互作用。

关键在于，这两个信息路径不是彼此独立的，而是持续交流，这就实现了 1+1>2 的效果。经过 48 次迭代，算法最终建立出氨基酸相互作用的模型。

这就反映出整个模型设计的重要思想：信息在整个神经网络中来回流动。换句话说，这部分算法是为了充分在数据库里榨出信息。

端到端模型也是一个重要的创新之处。也就是说，输入一个蛋白质信息，就可以输出三维空间的预测结果，中间没有其他编码和解码环节。

信息在不同的形式间转手一次，就会带来一次损耗。那么更直接处理上一环节的数据，计算的结果就更准确。

此前的算法模型(包括上一版本的 AlphaFold)都会有中间环节，计算完氨基酸之间的距离后，用数据建立能量函数，然后再进行三维结构预测。整个过程，数据先被函数处理，再变成坐标轴信息。

AlphaFold2 则是直接建立每个氨基酸局部的坐标系统，由此计算蛋白质的三维结构。也就是将第一阶段处理的数据直接映射到三维空间。

整个模型还用了许多其它技术来提升预测的准确性，比如创新的 Loss Fuction(损失函数)，三维模型计算结果的反复优化(Recycling)…… 所有的技术综合在一起，才能够实现如此好的预测效果。

这无疑是一个大型且复杂的工程。前台展现出的是计算机技术，但是要完成这些算法设计，必须要有对生物现象的深刻理解。比如，在第一个处理信息的阶段，两个 Transformer 如何互相配合，将氨基酸残基对的微观信息整合进整个氨基酸序列的信息中，在写算法时就要对折叠过程有准确的领悟。

合成生物学带来的想象

对于合成生物学而言，工程技术不仅仅是方法，更是一种系统性思维。合成生物学家希望通过「类似于工程师建造桥梁和将人送上月球的方法，理性地设计生物系统。」

「工程科学技术不只是工具，也不仅仅是基础研究成果的应用，而是在基础研究中可以发挥巨大作用的重要组成部分。」中国工程院院士，计算机专家李国杰评论 AlphaFold2 突破时说。

科技发展中很重要的一部分是工具的不断进化。结构生物学家颜宁在微博说：「在 X-射线晶体学为主要手段的时代，获得大多数研究对象的结构本身太难了，于是很多研究者把『获得结构』本身作为了目标，让外行误以为结构生物学就是解结构。」

蛋白质遵循能量最低原则，从一维结构折叠成三维结构，并形成功能。

所以预测折叠，只是理解蛋白质功能的起点。

蛋白质不是一个静态的结构，在行使功能的过程中，它都会发生精细的构象变化，比如病毒蛋白和受体结合、靶蛋白和小分子药物结合。理解结构和功能之间的互动关系，都是对付病毒，研发药物的关键。

比如，冷冻电镜解析出的新冠病毒的受体 ACE2 膜蛋白，就可以作为疫苗研发的靶点。

有了一个静态结构，科学家就可以在此基础上做更多研究。比如可以从 AlphaFold2 预测的单帧静态结构出发，来模拟蛋白质结构的动态变化。

除此之外，有些蛋白质独自并不形成稳定的结构，而是和其他蛋白质结合后，才形成结构和相应的功能，这样更加复杂的结构预测，也是 AI 预测接下来努力的目标之一。

当人们对蛋白质的结构和功能足够了解，甚至可以按需设计想要的蛋白质。有了这个技术，科学家就可以开发精准治疗的靶向药、节能环保的新材料、或者是有特殊能量转化功能的催化剂……

「我认为这会真正改变一百年来科学家处理生物学问题的方式。研究人员不需要再耗费大量的时间和精力在解析蛋白结构上，而是可以专注于功能研究。」AlphaFold 首席研究员 John Jumper 对外媒说。

新的研究手段和方式正在改变生物学。2020 年的诺贝尔奖化学奖就颁发给了发明「Crispr」基因编辑技术的两位科学家，这项技术带来了一批基因编辑的生物公司，开启了新的「基因编辑」时代。或许，人工智能驱动的生物研究也同样会开启新的「蛋白质编辑」时代。

标签： AI 算法

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